השפעת חומצות שומן מסוג אומגה 3 במינון גבוה לעומת שמן תירס על אירועים שליליים קרדיווסקולריים חמורים בחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה המטופלים בסטטינים.
השאלה שנשאלה בקרב חולים שטופלו בסטטינים עם סיכון קרדיווסקולרי גבוה, טריגליצרידים גבוהים ורמות כולסטרול HDL נמוכות, האם הוספת תכשיר של חומצות קרבוקסיליות של חומצות שומן אומגה 3 (eicosapentaenoic acid ו- docosahexaenoic acid) לטיפול ברקע משפרת את תוצאות בהלב וכלי הדם?
ממצאים בניסוי קליני אקראי של 13078 מטופלים שקיבלו תוספות יומיות עם חומצות שומן אומגה 3, בהשוואה לשמן תירס, לא הביאו להבדל משמעותי בתוצאה המורכבת של אירועי לב וכלי דם שליליים משמעותיים (יחס סיכון, 0.99)
המשמעות ממצאים אלה אינם תומכים בשימוש בתכשיר זה של חומצות שומן אומגה 3 להפחתת אירועי לב וכלי דם שליליים משמעותיים בחולים עם סיכון קרדיווסקולרי גבוה.
תַקצִיר: חשיבות שעדיין אינה ברורה האם חומצות השומן אומגה 3 חומצה איקאוספנטאנואית (EPA) וחומצה דוקוזהקסאנואית (DHA) מפחיתות את הסיכון למחלות לב וכלי דם.
מטרה לקבוע את ההשפעות על תוצאות לב וכלי דם של חומצה קרבוקסילית של EPA ו- DHA (אומגה -3 CA) עם השפעות מתועדות מתועדות על סמני השומנים והדלקת בחולים עם דיסליפידמיה אטרוגנית וסיכון קרדיווסקולרי גבוה.
תכנון, הגדרה ומשתתפים ניסוי כפול סמיות, אקראי, רב-מרכזי (רישום 30 באוקטובר 2014, עד 14 ביוני 2017; סיום המחקר 8 בינואר 2020; ביקור חולה אחרון 14 במאי 2020) בהשוואת אומגה 3 CA עם תירס שמן בקרב משתתפים שטופלו בסטטינים עם סיכון קרדיווסקולרי גבוה, היפר-טריגליצרידמיה ורמות נמוכות של כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL-C). בסך הכל 13078 חולים חולקו באקראי ב 675 בתי חולים אקדמיים וקהילתיים ב 22 מדינות בצפון אמריקה, אירופה, דרום אמריקה, אסיה, אוסטרליה, ניו זילנד ודרום אפריקה.
התערבויות המשתתפים חולקו באקראי לקבלת 4 גרם ליום של אומגה 3 CA (n = 6539) או שמן תירס, שנועד לשמש כמשווה אינרטי (n = 6539), בנוסף לטיפולי רקע רגילים, כולל סטטינים.
התוצאות והמדדים העיקריים מדד היעילות העיקרי היה מרכיב של מוות קרדיווסקולרי, אוטם שריר הלב לא קטלני, שבץ מוחי לא קטלני, רסקולריזציה כלילית או אנגינה לא יציבה הדורשת אשפוז.
תוצאות כאשר 1384 חולים חוו אירוע נקודת סיום ראשונית (של 1600 אירועים מתוכננים), הניסוי הופסק בטרם עת על סמך ניתוח ביניים שהצביע על סבירות נמוכה לתועלת קלינית של אומגה 3 CA לעומת משווה שמן התירס.
בקרב 13078 המטופלים (גיל ממוצע [SD], 62.5 [9.0] שנים; 35% נשים; 70% עם סוכרת; חציון רמת כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה [LDL], 75.0 מ"ג / ד"ל; חציון טריגליצרידים, 240 מ"ג / dL; חציון רמת HDL-C, 36 מ"ג / ד"ל; וחציון רגישות גבוהה לחלבון מגיב סי C, 2.1 מ"ג / ליטר), 12633 (96.6%) השלימו את הניסוי עם בירור מצב נקודת הסיום הראשונית.
נקודת הסיום העיקרית התרחשה בקרב 785 מטופלים (12.0%) שטופלו באומגה 3 CA לעומת 795 (12.2%) שטופלו בשמן תירס (יחס סיכונים, 0.99 [95% CI, 0.90-1.09]; P = .84).
שיעור גבוה יותר של תופעות לוואי במערכת העיכול נצפה בקבוצת אומגה 3 CA (24.7%) בהשוואה לחולים שטופלו בשמן תירס (14.7%).
מסקנות ורלוונטיות בקרב מטופלים שטופלו בסטטינים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה, תוספת אומגה 3 CA בהשוואה לשמן תירס לטיפולי רקע רגילים לא הביאה להבדל משמעותי בתוצאה המורכבת של אירועי לב וכלי דם שליליים עיקריים. ממצאים אלה אינם תומכים בשימוש בתכשיר זה של חומצות שומן מסוג אומגה 3 להפחתת אירועי לב וכלי דם שליליים משמעותיים בחולים בסיכון גבוה.
מבוא עניין ניכר התמקד ביתרונות הפוטנציאליים הלב וכלי הדם של חומצות שומן אומגה 3. מחקרי תצפית הראו קשר הפוך בין צריכה תזונתית של דגים שומניים או חומצות שומן אומגה 3 לבין אירועים קרדיווסקולריים אירועים, וכי ריכוזים במחזור של חומצה eicosapentaenoic (EPA) או חומצה docosahexaenoic (DHA) מתואמים הפוך עם הסיכון הקרדיווסקולרי.
תוספי חומצות שומן מסוג אומגה 3 משפיעים לטובה על חילוף החומרים של ליפופרוטאין ועל גורמים דלקתיים, חמצונים, טרומבוטים, כלי דם והפרעות קצב מעורבים במחלות לב וכלי דם.
מחקר אחד, לפני שימוש קליני שגרתי בסטטינים, הוכיח תועלת לב וכלי דם עם 1 גרם. יום של תוסף EPA ו- DHA, 7 אך ניסויים גדולים יותר שלאחר מכן לא הצליחו לשחזר ממצאים אלה.
במרבית הניסויים גויסו קבוצה רחבה של חולים וקיבלו מינונים נמוכים של חומצות שומן אומגה 3 שלא הניבו עליות משמעותיות בריכוזי EPA או DHA. ניסויים אחרונים בחנו מינונים גבוהים יותר של חומצות שומן אומגה 3, ודיווחו על תועלת לב וכלי דם בשני ניסויים של EPA מטוהרים. עם זאת, ניסויים אחרים שנערכו לאחרונה בחקר מינונים נמוכים יותר של חומצות שומן אומגה 3.
עם זאת, ניסויים אחרונים אחרים שחקרו מינונים נמוכים יותר של חומצות שומן אומגה 3 במגוון רחב יותר של חולים לא הצליחו להפגין ירידה משמעותית בסך האירועים הקרדיווסקולריים.
אומגה 3 (Epanova; AstraZeneca) היא ניסוח חומצות קרבוקסיליות של חומצות שומן אומגה 3 (EPA ו- DHA) שאינו דורש הידרוליזה ע"י ליפאזה בלבלב במהלך ספיגת המעי, מבטל את הצורך בצריכה בארוחה עתירת שומן, וכתוצאה מכך בזמינות ביולוגית רבה יותר בהשוואה לניסוחים סטנדרטיים של אומגה 3 אתרים.
מתן 4 גרם לדקה של אומגה 3 CA מייצר עליות דומות ברמות ה- EPA בפלזמה כמינונים של EPA מטוהרים שאושרו לשימוש קליני, וכן מעלה את ריכוזי ה- DHA. רמות הטריגליצרידים בפלזמה עד 31% .
ניסוי זה, מחקר תוצאות ארוכות טווח להערכת סיכון שיורי סטטינים עם אפנובה בחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה עם חולי היפר-טריגליצרידמיה (STRENGTH), העריך את ההשפעות של אומגה 3 CA על תוצאות קליניות בחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה.
שיטות: הניסוי תואם על ידי מרכז התיאום למחקר קליני בקליבלנד למחקר קליני (C5Research). הפרוטוקול פותח ע"י חברי ועדת ההיגוי האקדמית העצמאית בשיתוף עם נותן החסות. פרוטוקול המחקר ותכנית הניתוח הסטטיסטי זמינים במוסף 1 ובמוסף 2. תכנון המחקר אושר ע"י רשויות רגולטוריות אחראיות וועדות אתיקה או ועדות סקירה מוסדיות בכל אתר לפני תחילת רישום המטופלים. כל החולים הפוטנציאליים סיפקו הסכמה מדעת בכתב לפני כניסתם למחקר. IQVIA סיפקה ניהול תפעולי של אתרים ואספה את הנתונים. ועדת ניטור נתונים (DMC) שהייתה בלתי תלויה מוועדת ההיגוי המבצעת והנותנת חסות, עקבה אחר הניסוי וביצעה ניתוחים של נתונים לא מסונוורים שנתמכו על ידי מרכז ניתוח נתונים עצמאי ב- Statistics Collaborative Inc.
אוכלוסיית המחקר: פרטים על תכנון המחקר פורסמו בעבר. 16 חולים מבוגרים (18+) שנחשבו בסיכון גבוה לאירוע לב וכלי דם עתידי היו זכאים להשתתף. סיכון קרדיווסקולרי גבוה הוגדר כ- (1) נוכחות של מחלות לב וכלי דם טרשת עורקים מבוססות הכוללות את השטחים הכליליים, הפריפריאליים, הראשיים או אבי העורקים (מניעה משנית); (2) סוכרת מסוג 1 או 2 עם גיל 40 ומעלה לגברים ו- 50 שנים ומעלה לנשים עם לפחות גורם סיכון נוסף אחד, כולל עישון כרוני, יתר לחץ דם, רמת רגישות גבוהה לחלבון C (תגובת hs-CRP) 2 מ"ג / ליטר ומעלה, או עלייה מתונה של אלבומינוריה; או (3) חולים במניעה ראשונית בסיכון גבוה בגילאי 50 שנים לפחות לגברים או לפחות 60 שנים לנשים עם גורם סיכון נוסף אחד לפחות, כולל היסטוריה משפחתית של מחלת עורקים כלילית מוקדמת, עישון כרוני, רמת hs-CRP של 2 מ"ג / ליטר ומעלה, תפקוד כלייתי לקוי או ציון סידן כלילי גדול מ-300 יחידות אגטסטון.
לפחות 50% מהחולים האקראיים נדרשו לעמוד בקריטריונים למניעת לב וכלי דם משניים. כל החולים הזכאים נדרשו גם לטפל בסטטין למשך 4 שבועות לפחות; יש רמת ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL) הכולסטרול נמוכה מ- 100 מ"ג / ד"ל או מטופלים בטיפול בסטטינים הניתנים למקסימום; ויש להם דיסליפידמיה אטרוגנית, המוגדרת כרמות הטריגליצרידים של 180 עד פחות מ- 500 מ"ג / ד"ל, ורמות כולסטרול בצפיפות גבוהה (HDL) כולסטרול נמוכות מ- 42 מ"ג לד"ל לגברים או נמוכות מ- 47 מ"ג לד"ל לנשים.
חולים לא נכללו בהרשמה אם היו להם אירוע קרדיווסקולרי איסכמי קודם ב-30 הימים הקודמים או צרכו יותר מקפסולה אחת (1 גרם) ליום של תוספי תזונה אומגה 3 או כל תרופה מרשם המכילה EPA או DHA. כמו כן, אסור היה להשתמש בפיברטים או בתרופות להרזיה. גזעים ומוצא אתני דווחו ע"י המשתתפים באמצעות שאלה פתוחה כדי להסביר את השונות האתנית בריכוזי חומצות שומן אומגה 3 מערכתיות.
בפרוטוקול נקבע כי חולים רשומים מקבלים טיפול במינון יציב של טיפול בסטטינים למשך 4 שבועות לפחות וייעוץ לאורח החיים למניעת מחלות לב וכלי דם. חולים שעמדו בכל קריטריוני ההכללה והתנדבו להשתתף חולקו באקראי ביחס של 1: 1 לטיפול באומגה 3 CA, 4 גרם ליום, או במשווה שמן תירס תואם למשך 5 שנים לכל היותר.
אקראיות בוצעה באמצעות מספר אקראי שנוצר ע"י מחשב בגודל חוסם. נבחר שמן תירס מכיוון שהוא נחשב למשווה אינרטי ללא השפעות על פרמטרים ביוכימיים הקשורים לסיכון לב וכלי דם. חולים דיווחו על ביקורי מחקר בגיל 3, 6 , ו- 12 חודשים לאחר האקראיות ואז כל 6 חודשים לאחר מכן.
תוצאות: סך של 33047 חולים הוערכו כשירות; לאחר אי הכללה, 13078 חולים נרשמו ב 675 אתרים ב 22 מדינות בצפון אמריקה, אירופה, דרום אמריקה, אסיה, אוסטרליה, ניו זילנד ודרום אפריקה בין 30 באוקטובר 2014 ל-14 ביוני 2017 ונכנסו לראשונה אָנָלִיזָה. בסגירת המחקר המעקב החציוני של המטופלים היה 42.0 חודשים (טווח בין-רבעוני [IQR], 37.5-48.3). המטופלים טופלו בתרופת מחקר לחציון של 38.2 חודשים (IQR, 30.5-44.9).
מצב חיוני נרשם אצל 99.8% מהחולים ו- 96.6% מהחולים עברו מעקב מלא להערכת נקודת הסיום הראשונית. מאפייני הבסיס של חולים באקראיות היו דומים בשתי קבוצות הטיפול.
חולים (גיל ממוצע, 62.5 שנים; גברים, 65%; גזע לבן, 82%) הראו שיעור גבוה של גורמי סיכון קרדיווסקולריים, כולל סוכרת (70%) ומחלות טרשת עורקים (56%), בשתי הקבוצות.
כל החולים טופלו בסטטינים (בעוצמה גבוהה של 50%) באקראיות. שיעור גבוה של שימוש בטיפולים מונעים מבוססי ראיות נצפה בשתי הקבוצות.
נקודות סיום קליניות: בסיום המחקר, 1580 מטופלים חוו אירוע נקודת סיום ראשונית ראשונה. נקודת הסיום העיקרית של מוות קרדיווסקולרי, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, ריסקולריזציה כלילית או אנגינה לא יציבה הדורשת אשפוז התרחשו ב 785 חולים (12.0%) שטופלו באומגה 3 CA ו 795 (12.2%) שטופלו בשמן תירס (HR, 0.99 [ 95% CI, 0.90-1.09]; P = .84).
באופן דומה, נקודת הסיום המשנית של מוות קרדיווסקולרי, אוטם שריר הלב או שבץ מוחי התרחשה בקרב 541 חולים (8.3%) שטופלו באומגה 3 CA ו- 517 (7.9%) שטופלו בשמן תירס (HR, 1.05 [95% CI, 0.93- 1.19]; P = .40 נומינלי. נקודת סיום משנית נוספת - מוות לבבי, אוטם שריר הלב, רסקולריזציה כלילית או אשפוז בגלל תעוקת חזה לא יציבה - התרחשה אצל 556 חולים (8.5%) שטופלו באומגה 3 CA ו- 616 (9.4%) שטופלו בשמן תירס (HR, 0.91 [ 95% CI, 0.81-1.02]; P נומינלי = .09).
לא היו הבדלים משמעותיים בין קבוצות הטיפול ביחס לסיכון לרכיבים בודדים של נקודת הסיום הראשונית. עקומות ההישרדות לנקודת הסיום העיקרית בחולים עם וללא מחלות לב וכלי דם מבוססות.
ניתוח תת-קבוצות שצוין מראש גילה HR עבור נקודת הסיום העיקרית של 0.94 (95% CI, 0.84-1.05) באוכלוסיית המניעה המשנית ו- 1.16 (95% CI, 0.95-1.41) באוכלוסיית המניעה הראשונית, עם ערך P ערך נומינלי עבור שתי תת קבוצות אלה של .07. בקבוצת אומגה 3 CA היו פחות אירועים לב וכלי דם בקרב מטופלים שטופלו ב- ezetimibe (אינטראקציה נומינלית P = .008). נרשמה ירידה משמעותית בסיכון למוות לבבי, אוטם שריר הלב, רסקולריזציה כלילית ואשפוז בגלל תעוקת חזה לא יציבה בחולים עם מחלת לב וכלי דם מבוססת בתחילת המחקר, אם כי ממצא זה לא הותאם לריבוי.
תמותה מכל הסיבות התרחשה אצל 373 חולים (5.7%) בקבוצת אומגה 3 CA ו- 333 (5.1%) בקבוצת שמן התירס (P = .11 סמלי).
בקשר לנקודות סיום שלישוניות שנקבעו מראש, נצפה שיעור מוגבר של פרפור פרוזדורים חדש שהופיע ע"י החוקרים בקבוצת אומגה 3 (2.2% לעומת 1.3%; HR, 1.69 [95% CI, 1.29-2.21]; סמלי P <.001) בהשוואה לשמן תירס (המספר הדרוש כדי להזיק, 114).
לא היו הבדלים משמעותיים בין הקבוצות ביחס לאי ספיקת לב חדשה (2.2% לעומת 2.0%; HR, 1.12 [95% CI, 0.88-1.42]; P = 0.35 סמלי) או אירועים טרומבואמבוליים ורידים (0.41% לעומת 0.26%; HR, 1.62 [95% CI, 0.88-2.97]; P = .12 סמלי.
בניתוח חוקר פוסט-הוק לא נצפה קשר בין ריכוזי EPA או תאי דם אדומים או DHA לאחר 12 חודשי טיפול ושיעורי אירועים קרדיווסקולריים שלאחר מכן.
פרמטרים ביוכימיים: פרמטרים ביוכימיים חקריים שצוינו מראש בתחילת המחקר, המעקב ושינוי האחוזים שלהם במהלך המחקר. באקראי, רמות חציוניות של כולסטרול LDL היו 75 מ"ג / דצ"ל; כולסטרול HDL, 36 מ"ג לד"ל; טריגליצרידים, 240 מ"ג לד"ל; ו- hs-CRP, 2.1 מ"ג / ליטר. במהלך המחקר, ירידות גדולות יותר בטריגליצרידים (-19.0% לעומת -0.9%; יחס ממוצע גיאומטרי [GMR], 0.82 [95% CI, 0.81-0.83]; P <.001), כולסטרול שאינו HDL (- 6.1% לעומת -1.1%; GMR, 0.95 [95% CI, 0.94-0.96]; P <.001) ו- hs-CRP (-20.0% לעומת -6.3%; GMR, 0.89 [95% CI, 0.84-0.95 ]; P <.001) נצפו בקבוצת הטיפול באומגה 3 CA בהשוואה לקבוצת שמן תירס, בהתאמה.
רמות הכולסטרול LDL עלו בקבוצת אומגה 3 CA אך לא בקבוצת שמן התירס (1.2% לעומת -1.1%; GMR, 1.03 [95% CI, 1.01-1.04]; P <.001), בעוד עליות גדולות יותר ב- HDL כולסטרול נצפה בקבוצת אומגה 3 CA (5.0% לעומת 3.2%; GMR, 1.01 [95% CI, 1.00-1.02]; P = .002). רמות ה- CIII של Apolipoprotein ירדו בקבוצת אומגה 3 CA אך לא בקבוצת שמן התירס (-7.0% לעומת 5.9%; GMR, 0.88 [95% CI, 0.87-0.89]; P <.001). לעומת זאת, לא נצפה הבדל מובהק ביחס לשינוי באחוזים ברמות האפוליפופרוטאין B (-2.0% לעומת -1.0%; GMR, 0.99 [95% CI, 0.98-1.01]; P = .34) בין האומגה 3 לקבוצות לטיפול בשמן תירס, בהתאמה.
מתן אומגה 3 CA הביא לעלייה רבה יותר בריכוזי EPA בהשוואה לשמן תירס. ריכוזי ה- DHA בפלסמה ובתאי הדם האדומים הוגדלו גם על ידי מתן אומגה 3 CA, בהשוואה לשמן תירס.
אירועים שליליים: מספר תופעות הלוואי ותופעות הלוואי. תופעות לוואי הקשורות לתרופות נצפו בשכיחות גבוהה יותר בקבוצת אומגה 3 מאשר בקבוצת המשווים (22.2% לעומת 12.9% בהתאמה).
הפסקת הטיפול בתרופות המחקר (10.8% לעומת 8.0%) והפחתת המינון (12.0% לעומת 6.1%) לתופעות לוואי התרחשו בתדירות גבוהה יותר בקרב חולים שטופלו באומגה 3 CA בהשוואה לאלה שטופלו בשמן תירס.
היו יותר תופעות לוואי במערכת העיכול בקבוצת אומגה 3 CA (24.7%) בהשוואה לחולים שטופלו בשמן תירס (14.7%).
דִיוּן: בניסוי קליני אקראי זה, מתן אומגה 3 CA לא הביא לירידה משמעותית בנקודת הסיום המורכבת של מוות קרדיווסקולרי, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, ריסקולריזציה כלילית או אשפוז בגלל אנגינה לא יציבה בהשוואה לשימוש בשמן תירס.
ממצאי ניסוי זה תורמים למגוון גדול של מחקרים קליניים שבדק האם למתן חומצות שומן אומגה 3 יש תפקיד במניעת מחלות לב וכלי דם.
מקורות מחקר זה התבססו על תצפיות כי צריכה תזונתית של דגים שומניים או חומצות שומן אומגה 3 נקשרו בשיעורים נמוכים יותר של אירועי לב וכלי דם במחקרי קבוצות גדולות.
הערך הפוטנציאלי של אומגה 3 שומן. חומצות נתמכו ע"י מחקרים אפידמיולוגיים שהוכיחו קשר הפוך בין ריכוזים במחזור של חומצות אומגה 3 לבין סיכון קרדיווסקולרי.
מחקרים פרה-קליניים הראו השפעות חיוביות של EPA ו- DHA על חילוף החומרים של ליפופרוטאין ומגוון גורמים ביולוגיים אחרים המעורבים בטרשת עורקים, אך מספר ניסויים קליניים גדולים לא הצליחו להוכיח תועלת קרדיווסקולארית עם מתן מינונים נמוכים של חומצות שומן אומגה 3 למרות ממצאים אלה, השימוש ללא מרשם בחומצות שומן אומגה 3 במינון נמוך נפוץ.
שני ניסויים קליניים גדולים הציעו תועלת פוטנציאלית של ניסוחים מטוהרים של EPA בלבד. מחקר התערבות הליפידים של EPA ביפן (JELIS), ניסוי פתוח שהתקבל EPA, 1.8 גרם ליום, בשילוב עם סטטין לחציון של 4.6 שנים ב- 18645 חולים יפניים עם היפרכולסטרולמיה, הביא לפחות אירועים כליליים עיקריים בהשוואה. עם טיפול בסטטינים בלבד (2.8% לעומת 3.5%; HR, 0.81 [95% CI, 0.69-0.95]) .10 ניסוי JELIS לא נערך תוך שימוש בסטנדרטים עכשוויים של טיפול: חולים נרשמו עם רמות LDL-C ממוצעות של 180 מ"ג. / dL, אך טופלו במינונים נמוכים מאוד של סטטינים (פרבסטטין 10 מ"ג או סימבסטטין 5 מ"ג), וריסקולריזציה אלקטיבית נכללה בנקודת סיום קלינית מורכבת רחבה.
הפחתת אירועים קרדיווסקולריים עם ניסוי אתיל-התערבות של Icosapent (REDUCE-IT) דיווחה כי מתן EPA, 4 גרם לדקה, בהשוואה לשמן מינרלי למשך חציון של 4.9 שנים אצל 8179 חולים שטופלו בסטטינים עם רמת טריגליצריד בצום בין 135 ל -499 מ"ג לד"ל (חציון, 216 מ"ג לד"ל) הביא פחות אירועים קרדיווסקולריים (17.2% לעומת 22.0%; HR, 0.75 [95% CI, 0.68-0.83]). 11 דאגות הופיעו בקהילה המדעית ובמהלך דיונים של מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) אם שמן מינרלי מייצג משווה ניטרלי, במיוחד בהקשר של עלייה של יותר מ -30% ב- CRP בקבוצת הטיפול בשמן מינרלי. 23 ניתוחים נוספים של שני מחקרי ה- EPA העלו קשר הפוך בין ריכוז ה- EPA בפלזמה במהלך הטיפול לשיעור האירועים הלב וכלי הדם.
הניסוי הנוכחי ניהל באופן דומה מינון של 4 גרם של חומצות שומן אומגה 3 בחולים בסיכון גבוה עם עדויות לדיסליפידמיה אטרוגנית שטופלה בסטטין. בניגוד לניסויים של EPA מטוהר, ניסוי זה ניהל ניסוח אומגה 3 CA המורכב הן מ- EPA והן מ- DHA. בעוד שתכולת ה- EPA המנוהלת של אומגה 3 CA הייתה פחותה מזו שנמנעה מ- icosapent, לניסוח החומצה הקרבוקסילית יש זמינות ביולוגית רבה יותר, ומאפשר עלייה משמעותית בריכוזי ה- EPA, אושרו במחקרי שלב 2. למרות שרמות ה- EPA שהושגו בפלזמה ותאי הדם האדומים היו גבוהים יותר עם icosapent ב- REDUCE-IT בהשוואה לניסוי זה, לא בטוח אם ההבדלים הללו יספיקו כדי להסביר את התוצאות השונות לחלוטין שנצפו.
אי-וודאות זו מועצמת ע"י התבוננות שלא נרשמה ירידה משמעותית בסיכון לאירועים קרדיווסקולריים בקרב חולים עם עליות גבוהות יותר בהשוואה לאלה עם רמות נמוכות יותר של EPA בניסוי הנוכחי. יתר על כן, רמות הטריגליצרידים הופחתו ב -18% בשני הניסויים לאחר 12 חודשים, מה שמעיד גם על השפעות ביוכימיות דומות של טיפולים אלה. לא נותר ידוע אם למתן חומצות שומן מסוג אומגה 3 בתרכובת של חומצות קרבוקסיליות, בניגוד לאתיל אסטר, עשויות להיות השפעות שונות על הלב וכלי הדם.
ניסוי זה הופסק בטרם עת כשהתברר כי הסבירות לתועלת קלינית עשויה להיות נמוכה והיו עדויות לסיכון, כולל שכיחות גבוהה יותר, אם כי קטנה, של פרפור פרוזדורים המדווח על ידי החוקרים בקבוצת הטיפול באומגה 3 CA. מספר גורמים פוטנציאליים עשויים תרמו להבדלים בתוצאות הניסויים הקליניים הללו. בעוד משך המעקב היה ארוך יותר בשני המחקרים של EPA מטוהר, לא הייתה הפרדה בין עקומות האירועים בניסוי זה בחולים שטופלו במשך חציון של יותר מ-3 שנים. היו הבדלים באוכלוסיות החולים, כאשר ניסוי זה גייס אחוז גדול יותר של חולי סוכרת וקצת פחות עם מחלות לב וכלי דם ניכרות קלינית. למרות שהמחקר הסתיים בטרם עת, מספר אירועי נקודת הסיום העיקריים נשפט עם ההנחות המקוריות של גודל המדגם (1580 לעומת 1600 אירועים), מה שהפחית את החשש. רמה גבוהה של מעקב אחר מטופלים הושגה למרות האתגרים שהציבו על ידי סגירת ניסוי קליני גדול ורב לאומי במהלך מגפת ה- COVID-19.
הסבר אפשרי לתוצאות השונות מתייחס למשווים המשמשים. ההחלטה התקבלה עם תכנון ניסוי זה למתן שמן תירס מכיוון שהוא נחשב למשווה ניטרלי עם ההשפעות הנמוכות ביותר על מגוון פרמטרים ביוכימיים הקשורים לסיכון לב וכלי דם. לעומת זאת, ההשפעות הלב וכלי הדם של icosapent היו בהשוואה לשמן מינרלי, עם השפעות שליליות, בהשוואה לבסיס, על רמות אפוליפופרוטאין B, כולסטרול LDL ורמות hs-CRP.
תופעות אלה לא נצפו בקבוצת שמן התירס בניסוי זה, והדגישו את ההבדלים בין המשווה ששימש במחקרים. . בהתחשב בכך שפרמטרים אלה הם גורמי סיכון מבוססים שקשורים להבדלים בשיעורי האירועים הלב וכלי הדם בניסויים קליניים, 26-28 ההשפעות הביוכימיות השליליות בקבוצת השמנים המינרליים עשויים לתרום לתועלת הלב וכלי הדם הנראית לעין עם icosapent. עם זאת, ה- FDA העניק לאחר מכן תביעת תווית להפחתת אירועי לב וכלי דם עבור אתיל icosapent על סמך ניתוחים שהגיעו למסקנה כי השפעות השמן המינרלי אינן יכולות להסביר לחלוטין את ההבדלים שנצפו בתוצאה.
תכשירי חומצות השומן אומגה 3 היו שונים מבחינת הרכבם. בעוד שדווח על תועלת לב וכלי דם עם מתן ניסוחים מטוהרים של EPA, אומגה 3 CA הוא שילוב של EPA ו- DHA, עם פוטנציאל להשיג ריכוזי EPA ברקמות דומות. תיאורטית, היעדר תועלת קרדיווסקולרית עם אומגה 3 CA יכול לשקף השפעות שליליות מניהול משותף של DHA.
למרות שמחקרים פרה-קליניים דיווחו על השפעות ביולוגיות בעלות פוטנציאל דיפרנציאלי של EPA ו- DHA במחקרים על תאי האנדותל ותגובתיות של כלי הדם, 29-31 DHA לא הוכיח השפעה שלילית על טרשת עורקים 32,33 ורמות DHA דווחו כי הן קשורות להגנה על הלב וכלי הדם. יתר על כן בעוד שהעלייה בריכוזי ה- EPA בפלזמה ובתאי הדם האדומים הייתה משמעותית, אחוז העלייה בריכוזי ה- DHA היה מתון ולא היה בקורלציה עם שיעורי האירועים. בהתאם, נראה שלא סביר שמרכיב ה- DHA של ניסוח אומגה 3 CA גרם לנזק.
ניהול של אומגה 3 CA היה קשור בשיעור גבוה יותר של תופעות לוואי במערכת העיכול והפסקת תרופות. פרפור פרוזדורים חדש שהופיע על ידי החוקר היה שכיח יותר בקרב חולים שקיבלו אומגה 3 CA, ממצא שדווח גם על מתן EPA מטוהר ב- REDUCE-IT (5.3% לעומת 3.9% עם icosapent לעומת שמן מינרלי). אלו ממצאים חשובים פוטנציאליים. שיש להתחשב בהקשר לאפשרות שהיתרון הנצפה של EPA מטוהר עשוי להיות קשור לעלייה בשיעורי האירועים בקבוצת הטיפול בפלסבו בשמן מינרלי.
לפיכך, קיימת אי ודאות מסוימת אם יש תועלת או פגיעה נטו במתן ניסוחים כלשהם של חומצות שומן מסוג אומגה 3. בהתחשב בכך ששני ניסויים קליניים גדולים הראו כעת שיעור שכיחות גבוה יותר, אם כי קטן, של פרפור פרוזדורים עם מתן חומצות שומן מסוג אומגה 3 במינון גבוה, המנגנונים המדגישים תצפית זו דורשים בדיקה נוספת. לעומת זאת, היה מרגיע שלא נצפה עודף דימום עם אומגה 3 CA, למרות השיעור הגבוה בשימוש בחומרים נוגדי טסיות דם ברקע במחקר.
מגבלות: למחקר זה מספר מגבלות. ראשית, כל החולים היו בסיכון גבוה לאירועים קרדיווסקולריים בעתיד, ונדרש טיפול ברקע בסטטינים. האם ניתן יהיה לראות יתרונות באוכלוסיית מניעה ראשונית בסיכון נמוך עדיין לא ברור.
שנית, ניסוי זה העריך את ההשפעה של מתן 4 גרם ליום של שילוב של EPA ו- DHA בפרופורציה קבועה. בעוד שלא הוערכו מינונים ושיעורים שונים, הושגה עלייה בריכוזי הפלזמה של EPA ו- DHA, אך לא נצפתה תועלת קרדיווסקולרית. שלישית, אף ניסוי קליני גדול לא העריך את ההשפעה של DHA מטוהר במינון כלשהו על תוצאות הלב וכלי הדם.
מסקנות בקרב מטופלים שטופלו בסטטינים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה, תוספת אומגה 3 CA, בהשוואה לשמן תירס, לטיפולי רקע רגילים לא הביאה להבדל משמעותי בתוצאה המורכבת של אירועי לב וכלי דם שליליים. ממצאים אלה אינם תומכים בשימוש בתכשיר זה של חומצות שומן מסוג אומגה 3 להפחתת אירועי לב וכלי דם שליליים משמעותיים בחולים בסיכון גבוה.
Published Online: November 15, 2020. doi:10.1001/jama.2020.22258
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2773120
